青年：禪師pride，你也沒有發(fā)過高水平的論文，貌似沒啥資格去點(diǎn)評(píng)別人的研究哦？
禪師：難道我跑得沒高鐵快就不能吐槽高鐵？
——題記
建立高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫對(duì)于臨床研究具有不言而喻的重要意義，但建立數(shù)據(jù)庫之后如何合理利用數(shù)據(jù)庫高效地產(chǎn)出論文卻是一個(gè)值得討論的話題。國內(nèi)很多醫(yī)院或醫(yī)生建立pride了頗具規(guī)模、數(shù)據(jù)完整的數(shù)據(jù)庫，但產(chǎn)出論文的質(zhì)和量卻不盡如人意。很多數(shù)據(jù)庫在產(chǎn)出一兩篇論文后就被閑置在一邊不再利用，這種研究模式就是典型的“粗放型”研究。如何轉(zhuǎn)變思維，從“粗放型”研究轉(zhuǎn)變?yōu)椤肮?jié)約型”研究呢？筆者在此以PRIDE研究為例談?wù)勛约旱目捶ā?/p>
1. PRIDE研究產(chǎn)生的背景以及其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
呼吸困難是導(dǎo)致患者就診于急診科最常見的原因之一，對(duì)呼吸困難患者的病因做出及時(shí)的診斷是制定科學(xué)的治療措施，改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。PRIDE研究的全稱是ProBNP Investigation of Dyspnea in the emergency Department，即探討NT-proBNP測(cè)定在因呼吸困難而就診于急診科的人群中的臨床價(jià)值。該研究的主持者是麻省總醫(yī)院心臟科的Januzzi, J. L., Jr.教授。研究者在2003年5月?9月期間招募到了600名因呼吸困難而就診于急診科的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：
年齡<21周歲的患者；
腎功能不足的患者(肌酐>2.5 mg/dL)；
因胸部創(chuàng)傷而導(dǎo)致呼吸困難的患者；
因冠狀動(dòng)脈缺血而導(dǎo)致呼吸困難的患者(ST段抬高>0.1 Mv或ST段受抑制)；
建立了靜脈循環(huán)2 h以后的患者。
這些研究對(duì)象入組后，研究者做了三件事情：
抽取了約5 mL的靜脈血液，分離血清后將標(biāo)本凍存起來，用于檢測(cè)NT-proBNP等指標(biāo)；
將患者就診時(shí)的檢查結(jié)果(NT-proBNP除外)進(jìn)行匯總交由接診醫(yī)師進(jìn)行初步診斷。讓接診醫(yī)師看完所有的資料后給出一個(gè)心衰概率(即臨床評(píng)分)：0分表示肯定沒有心衰，100分表示肯定是心衰；
按照急診流程開始對(duì)患者進(jìn)行診斷和治療，并對(duì)患者進(jìn)行了60 d隨訪。最后，臨床醫(yī)師調(diào)閱了患者就診時(shí)的資料、治療過程以及60 d隨訪的情況，對(duì)患者進(jìn)行最終的診斷。
在60 d的隨訪期內(nèi)，有1名患者撤銷了知情同意書，退出了研究，因此PRIDE研究的總樣本量最終為599名，包括209名心衰患者和390名非心衰患者。390名心衰患者中包括慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘150名，肺炎64名，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)31名，肺栓塞19名，急性支氣管炎10名，其他疾病150名。
2. 淺析PRIDE研究如何做到高產(chǎn)
PRIDE研究的初衷可能是為了探討NT-proBNP在呼吸困難人群中診斷心力衰竭的價(jià)值。2005年，PRIDE研究的成果第一次在學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表，該研究主要是評(píng)價(jià)NT-proBNP在呼吸困難人群中診斷心力衰竭的能力 [1] 。研究結(jié)果顯示NT-proBNP診斷心衰的曲線下面積為0.94。NT-proBNP<300 pg/mL就足以排除急性充血性心力衰竭(陰性預(yù)測(cè)值為0.99)，若>900 pg/mL則有助于診斷心力衰竭(陽性預(yù)測(cè)值為0.77)。相比之下，臨床評(píng)分診斷心衰的受試者工作特征(ROC)曲線下面積僅為0.90。如果采用logistic回歸對(duì)臨床評(píng)分和NT-proBNP進(jìn)行聯(lián)合，ROC曲線下面積則提高為0.96。這一結(jié)果表明，在呼吸困難人群中，NT-proBNP對(duì)心力衰竭具有極高的診斷價(jià)值。
按多數(shù)人的想法，發(fā)表了這樣一篇優(yōu)秀的論文之后，這599個(gè)患者似乎也沒啥用了。應(yīng)該可以刀槍入庫馬放南山，開展下一個(gè)研究了。但PRIDE研究組的成員顯然都是經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床研究專家，他們利用這599個(gè)患者又陸陸續(xù)續(xù)發(fā)表了20多篇高水平的論文，其中不乏J Am Coll Cardiol、Eur Heart J、Arch InternMed、Clin Chem和Heart等雜志。
2.1 從不同的角度分析影響NT-proBNP在心衰或呼吸困難人群中的診斷和預(yù)后評(píng)估價(jià)值
如前所述，PRIDE研究確認(rèn)了NT-proBNP對(duì)心力衰竭具有極高的診斷價(jià)值，但是仔細(xì)想想，這只是一個(gè)籠統(tǒng)的結(jié)論。呼吸困難患者的癥狀和體征千變?nèi)f化，而NT-proBNP本身會(huì)受很多因素的影響，因此有必要進(jìn)一步探討：
NT-proBNP受那些因素的影響？
這些因素是否會(huì)影響NT-proBNP的診斷效能。
2.1.1 NT-proBNP與體重的關(guān)系
既往的研究表明在普通人群和心衰患者中，BNP水平受體重指數(shù)(BMI)影響，那么作為BNP的“兄弟分子”，NT-proBNP是否也會(huì)受BMI影響呢？研究者對(duì)204名資料相對(duì)詳細(xì)的心衰患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn) [2] ：BMI與NT-proBNP和BNP呈負(fù)相關(guān)。在采用了多元線性回歸校正了年齡、性別和腎功能等因素后，NT-proBNP仍然與BMI呈負(fù)相關(guān)，BMI每增加一個(gè)單位。NT-proBNP水平下降3%。這一研究結(jié)果也提示，在采用NT-proBNP診斷心衰時(shí)，應(yīng)該考慮BMI。
2.1.2 NT-proBNP與糖尿病的關(guān)系
已知糖尿病會(huì)導(dǎo)致NT-proBNP增高，而糖尿病心衰的風(fēng)險(xiǎn)也較高，那么在具有糖尿病的呼吸困難患者中，NT-proBNP診斷心衰的效能如何呢？PRIDE研究的亞組分析結(jié)果表明 [3] ：NT-proBNP在糖尿病患者中診斷心衰的曲線下面積為0.94，糖尿病對(duì)NT-proBNP診斷性能的影響并不是很顯著，因此在呼吸困難人群中診斷心衰時(shí)，沒有必要考慮糖尿病對(duì)其診斷性能的影響。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP與有糖尿病的呼吸困難患者1年預(yù)后密切相關(guān)。
2.1.3 NT-proBNP與房顫的關(guān)系
既往的研究表明房顫會(huì)導(dǎo)致NT-proBNP水平增高，但是其是否也會(huì)影響NT-proBNP尚不明確。PRIDE研究探討了房顫對(duì)NT-proBNP水平的影響，發(fā)現(xiàn)不論是在心衰患者還是在非心衰患者中，房顫患者的NT-proBNP均高于非房顫患者。在多元Logistic回歸模型中，不論是在所有人群中還是非心衰人群中，房顫均與NT-proBNP增高獨(dú)立相關(guān) [4] 。
2.1.4 NT-proBNP與左室射血分?jǐn)?shù)的關(guān)系
研究者首先分析了LVef對(duì)NT-proBNP水平的影響。通常認(rèn)為，LVEF>50%的心衰患者為收縮期心力衰竭，<50%則為非收縮期心力衰竭。在209名心衰患者中，共有153名患者有LVEF結(jié)果，對(duì)這153名患者的分析結(jié)果表明 [5] ：非收縮期心力衰竭患者的NT-proBNP和BNP水平均顯著高于收縮期心力衰竭患者；相關(guān)性分析結(jié)果也表明二者與LVEF呈負(fù)相關(guān)；不論是在收縮期心力衰竭患者還是在非收縮期心力衰竭患者中，BNP和NT-proBNP的水平均隨著NYHA分期的增高而顯著增高。
2.1.5 NT-proBNP與腎功能的關(guān)系
很多心血管疾病標(biāo)志物都受腎功能影響，且腎功能受損本身也是心血管疾病的危險(xiǎn)因子。因此有必要探討腎功能是否會(huì)影響NT-proBNP的診斷和預(yù)后評(píng)估功能。PRIDE研究發(fā)現(xiàn)在599名呼吸困難患者中，NT-proBNP隨著腎功能的下降而逐漸增高，不論是在心衰患者還是在非心衰患者中，都存在這種趨勢(shì) [6] 。進(jìn)一步根據(jù)腎功能(以60 mL/min/1.73 m 2 為界)將患者分為腎功能正常組和腎功能下降組，然后分別用ROC曲線分析法分析NT-proBNP在這兩類人群中診斷心衰的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NT-proBNP在腎功能降低的患者中診斷心衰的能力要劣于其在腎功能正常的患者中診斷心衰的能力。此外，NT-proBNP和腎功能都是60 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。
2.1.6 民族和性別對(duì)NT-proBNP的影響
研究者分析了種族和性別對(duì)NT-proBNP的影響，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP不受二者影響，最重要的是，這兩個(gè)因素不會(huì)影響NT-proBNP的診斷效能 [7] 。
2.1.7 NT-proBNP與超聲心動(dòng)圖的關(guān)系
在599名患者中，134人具有超聲心動(dòng)圖結(jié)果，探討超聲心動(dòng)圖與NT-proBNP的關(guān)系有助于更好地了解NT-proBNP在呼吸困難患者中的應(yīng)用價(jià)值。研究者分析了超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果與NT-proBNP的關(guān)系 [8] ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與很多超聲心動(dòng)圖的重要參數(shù)有關(guān)。此外，NT-proBNP和LVEF是1年內(nèi)死亡最強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)因子。
診斷心衰的方式之一就是檢測(cè)LVEF，了解左房收縮功能。檢測(cè)LVEF最常用的方法是超聲心動(dòng)圖，一般認(rèn)為LVEF<50%則為左室功能降低。但超聲心動(dòng)圖價(jià)格，臨床應(yīng)用受限。心電圖作為一種替代措施，也在一定程度上可以反映LVEF，特別是QRS波時(shí)限延長，是相對(duì)較為特異的左室功能降低的指標(biāo)。另一方面，研究證實(shí)NT-proBNP是相對(duì)敏感的預(yù)測(cè)左室功能降低的指標(biāo)。那么，聯(lián)合敏感性較高的NT-proBNP和特異性較高的心電圖的QRS波能否預(yù)測(cè)較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)左室功能降低(LVEF<50%)呢？PRIDE研究也對(duì)此進(jìn)行了論證。結(jié)果表明：聯(lián)合NT-proBNP和心電圖的QRS波，預(yù)測(cè)左室功能降低的敏感性高達(dá)100%，特異性為71% [9] 。
2.1.8 NT-proBNP與胸片的關(guān)系
心衰患者具有的胸片有很多獨(dú)特的特征，盡管這些特征都不是心衰特異性的。因此，有必要分析NT-proBNP在具備不同胸片特征的呼吸困難人群中診斷心衰的價(jià)值。同時(shí)，分析NT-proBNP與胸片結(jié)果的關(guān)系，也有助于我們更好地利用這項(xiàng)指標(biāo)來管理呼吸困難人群。PRIDE研究分析了呼吸困難人群中NT-proBNP與胸片特征的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)：雖然胸片結(jié)果可以輔助診斷心衰，但是其診斷價(jià)值有限。不論是在胸片結(jié)果正常還是異常的患者中，NT-proBNP都對(duì)心衰有極其重要的診斷價(jià)值 [10] 。
2.1.9 NT-proBNP在有慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘病史的患者中診斷心衰
在呼吸困難的換種，有一部分患者曾經(jīng)有COPD或哮喘，而長期的哮喘或COPD又會(huì)引起心衰。對(duì)于此類患者，心衰的診斷就頗具挑戰(zhàn)性，臨床醫(yī)師往往難以判斷導(dǎo)致呼吸困難的原因到底是舊疾復(fù)發(fā)還是心衰。因此，PRIDE研究進(jìn)一步分析在具有COPD和哮喘病史的患者中診斷心衰的能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn) [11] ，NT-proBNP在此類患者中診斷心衰的曲線下面積為0.90，而臨床評(píng)分的曲線下面積僅為0.83，二者聯(lián)合后曲線下面積可以提高至0.94。這一結(jié)果表明：即便是在具有COPD或哮喘病史的患者中，NT-proBNP對(duì)心力衰竭仍然具有極高的診斷價(jià)值。
2.1.10 NT-proBNP與臨床評(píng)分的關(guān)系
599名研究對(duì)象中共有592人具有臨床評(píng)分，其中185名患者的評(píng)分在21分79分之間，這些人群被稱為不確定人群 [12] ，即根據(jù)臨床評(píng)分無法很確定地得出患者是否患有心衰。與確定人群(臨床評(píng)分<20分或>80分)相比，不確定人群的1年死亡率明顯較高，多元Cox模型結(jié)果表明這種不確定是1年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。這一結(jié)果提示在呼吸困難人群中如果不能及時(shí)診斷出心衰，會(huì)增加預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。在確定人群中，臨床評(píng)分診斷心衰的曲線下面積為0.88，NT-proBNP則為0.96；在不確定人群中，臨床評(píng)分診斷心衰的曲線下面積為0.76，NT-proBNP則為0.91。聯(lián)合臨床評(píng)分和NT-proBNP則可以顯著提高ROC曲線下面積 [12] 。這一結(jié)果也進(jìn)一步表明，NT-proBNP可以改善心衰患者的診斷準(zhǔn)確性，提供常規(guī)臨床資料所不能提供的診斷信息。
2.1.11 NT-proBNP與心衰預(yù)后的關(guān)系
實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物在與疾病的關(guān)系主要集中在3個(gè)方面：預(yù)防、診斷和預(yù)后評(píng)估。由于納入的研究對(duì)象是呼吸困難人群，因此PRIDE研究不可能探討這些標(biāo)志物在心力衰竭預(yù)防中的價(jià)值，只能探討實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與心衰診斷和預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。在討論診斷價(jià)值及其影響因素的同時(shí)，對(duì)患者的隨訪并沒有停歇。隨著隨訪資料的不斷完善，探討實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物在心衰或者呼吸困難人群預(yù)后中的價(jià)值也逐漸開展起來。
經(jīng)過1年的隨訪后，599名呼吸困難人群中91人死亡，508人存活。研究者發(fā)現(xiàn)死亡患者就診時(shí)的NT-proBNP水平顯著高于存活患者，NT-proBNP預(yù)測(cè)患者死亡的曲線下面積為0.76 [13] 。不論是在心衰患者還是在非心衰患者中，NT-proBNP均為1年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。后續(xù)的研究證實(shí)，炎癥因子CRP也是呼吸困難患者1年預(yù)后指標(biāo)，其預(yù)后價(jià)值在校正了NT-proBNP之后仍然存在 [14] 。
2.1.12 在呼吸困難人群中引入NT-proBNP是否會(huì)節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用
PRIDE研究有力地證實(shí)了在呼吸困難人群中，NT-proBNP可以改善心衰的診斷準(zhǔn)確性，但問題在于，診斷上的獲益不一定意味著能節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，畢竟多引入了一個(gè)新的檢查會(huì)增加患者的醫(yī)療費(fèi)用。因此PRIDE研究又采用決策樹的方式論證了引入NT-proBNP是否會(huì)使呼吸困難人群的管理得到優(yōu)化，是否避免了一些不必要的檢查 [15] 。研究結(jié)果表明：與常規(guī)的管理手段相比，引入NT-proBNP可以為每位患者節(jié)約475美元的費(fèi)用，這些節(jié)約的費(fèi)用主要是：某些患者因?yàn)镹T-proBNP增高或降低而無需接受一些不必要的檢查(如超聲心動(dòng)圖)或留觀了。
2.1.13 統(tǒng)計(jì)建模
對(duì)于呼吸困難的患者而言，有很多信息可以輔助臨床醫(yī)師判斷患者是否患有心衰。鑒于此，PRIDE研究探討了能否通過建立數(shù)學(xué)模型的方式改善心衰的診斷準(zhǔn)確性。研究者采用logistic回歸分析了所有臨床特征中與心衰相關(guān)的因素，并創(chuàng)建了一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分系統(tǒng)包括NT-proBNP增高、年齡、發(fā)熱、端坐呼吸、咳嗽等特征，結(jié)果表明該方程對(duì)心衰具有較高的診斷價(jià)值 [16] 。
除了在診斷方面外，PRIDE研究還開發(fā)出了基于生物標(biāo)志物的預(yù)后評(píng)估的數(shù)學(xué)模型。在分析了所有與呼吸困難患者1年死亡率相關(guān)的指標(biāo)后，研究者發(fā)現(xiàn)年齡、心率、尿素氮、NYHA分級(jí)、NT-proBNP、收縮壓和心臟雜音與患者的1年死亡率相關(guān)。研究者對(duì)這些特征進(jìn)行了不同的賦值，創(chuàng)建了一個(gè)1年以后評(píng)估模型，該模型在呼吸困難人群中預(yù)測(cè)1年死亡的ROC曲線下面積高達(dá)0.82，在心衰和非心衰患者中預(yù)測(cè)1年死亡的曲線下面積分別為0.73和0.83 [17] 。
2.2 通過留下的血清標(biāo)本開展研究
PRIDE研究還采集了患者就診時(shí)的血清并且進(jìn)行了保存，因此，當(dāng)心的心血管疾病標(biāo)志物出現(xiàn)以后，PRIDE研究就可以利用這些血清開展相關(guān)研究。近年來，新的心血管疾病標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，利用這些保存的血清，PRIDE研究對(duì)研究較為熱門的心血管疾病標(biāo)志物的臨床價(jià)值進(jìn)行了探討。
2.2.1 MR-proANP在呼吸困難人群中診斷心力衰竭的價(jià)值
MR-proANP是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類心力衰竭標(biāo)志物，此前的研究發(fā)現(xiàn)其具有和NT-proBNP相媲美的診斷能力。以PRIDE研究的人群為基礎(chǔ)，研究者進(jìn)一步探討了MR-proANP診斷心衰的能力，由于開展這項(xiàng)研究是在2010年左右，有的患者血清已經(jīng)用盡，只剩下了180名心衰患者和380名非心衰患者。研究者發(fā)現(xiàn)心衰患者的MR-proANP水平高于非心衰患者，且MR-proANP與NT-proBNP水平呈正相關(guān)(r=0.81)。MR-proANP的ROC曲線下面積為0.90，低于NT-proBNP的曲線下面積(0.94) [18] 。MR-proANP隨著紐約心功能分級(jí)(NYHA)的增高而增高。生存分析結(jié)果表明，MR-proANP與心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，其預(yù)后價(jià)值獨(dú)立于NT-proBNP。該研究還同時(shí)評(píng)價(jià)了MR-proADM對(duì)心衰診斷和預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)MR-proADM診斷心衰的能力較差，但是具有獨(dú)立的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。
2.2.2 可溶性ST2(sST2)在呼吸困難人群管理中的作用
在納入研究的599名研究對(duì)象中，593人具有sST2的結(jié)果。sST2診斷心衰的能力一般，ROC曲線下面積僅為0.74，明顯劣于NT-proBNP。經(jīng)過1年的隨訪后，93人死亡。sST2預(yù)測(cè)1年內(nèi)死亡的曲線下面積為0.80，顯著高于NT-proBNP(0.76)。多參數(shù)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型結(jié)果表明，sST2水平與患者1年預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。亞組分析也表明，在心力衰竭患者中，sST2水平也與患者1年預(yù)后獨(dú)立相關(guān) [19] 。599名呼吸困難患者中，共有237人具有肺部疾病，包括肺炎、慢性阻塞性肺病和肺栓塞等。對(duì)這些研究對(duì)象進(jìn)行了一年的隨訪之后，發(fā)現(xiàn)25人死亡 [20] 。死亡患者的sST2水平明顯高于存活患者，sST2預(yù)測(cè)1年內(nèi)死亡的曲線下面積為0.72。多參數(shù)的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型也進(jìn)一步證實(shí)，sST2是肺部疾病患者1年預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。
2008年，研究者采用logistic回歸發(fā)現(xiàn)只有五個(gè)參數(shù)與呼吸困難患者1年預(yù)后有關(guān)，分別是：sST2、NT-proBNP、尿素、血紅蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白。根據(jù)這五個(gè)指標(biāo)建立了一個(gè)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)這個(gè)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)可以很好地預(yù)測(cè)呼吸困難患者的預(yù)后 [21] 。并且這個(gè)預(yù)后模型在Linz研究(另一個(gè)與PRIDE相似的研究)中也得到了很好的驗(yàn)證。2010年，采用同樣的分析思路，研究者分析了與呼吸困難患者4年預(yù)后有關(guān)的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)sST2仍然與呼吸困難患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。其他與呼吸困難患者4年預(yù)后有關(guān)的因素還包括年齡、吸煙、NT-proBNP、血紅蛋白。研究者利用上述五個(gè)參數(shù)建立了一個(gè)名為PRIDE評(píng)分的預(yù)后評(píng)估模型[22]，發(fā)現(xiàn)該模型評(píng)價(jià)呼吸困難患者預(yù)后的準(zhǔn)確性較好，ROC曲線下面積為0.84，這一模型在Linz隊(duì)列中也得到了很好的驗(yàn)證。
2.2.3 galectin-3在呼吸困難人群管理中的作用
2006年，PRIDE研究第1次發(fā)表有關(guān)galectin-3的論文，研究者評(píng)價(jià)了其在呼吸困難人群中診斷心衰的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)其診斷效率一般，ROC曲線下面積僅為0.72 [23] ，明顯劣于NT-proBNP。但是其在心衰患者預(yù)后評(píng)估中價(jià)值較為明顯，其預(yù)測(cè)60 d內(nèi)死亡的曲線下面積為0.74，優(yōu)于NT-proBNP(0.67)，且galectin-3對(duì)心衰患者中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值獨(dú)立于NT-proBNP。2010年，研究者繼續(xù)評(píng)價(jià)了galectin-3與心衰患者4年預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)患者就診時(shí)的galectin-3水平與很多心臟超聲指標(biāo)有關(guān)，其預(yù)測(cè)患者4年預(yù)后的價(jià)值獨(dú)立于NT-proBNP等指標(biāo) [24] 。此外，研究者還將PRIDE研究的數(shù)據(jù)與UMD H-23258、COACH研究進(jìn)行了合并，分析了galectin-3與心衰患者再次入院的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)galectin-3增高會(huì)增加心衰患者再次入院的風(fēng)險(xiǎn) [25] 。
2.3 充分利用病歷資料開展一些研究
除了利用新型標(biāo)志物開展研究外，一些已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用的指標(biāo)仍然具有很大的研究價(jià)值。比如，PRIDE研究就利用了D-二聚體、紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)等傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)開展了研究。
2.3.1 D-二聚體與肺栓塞的關(guān)系
599名呼吸困難人群中，19人被確診為肺栓塞。既往雖然有一些研究探討了D-二聚體在肺栓塞排除診斷中的價(jià)值，但是研究D-二聚體在呼吸困難人群中排除肺栓塞的研究還相對(duì)較少。研究者以這19人作為疾病組，從剩余的人群中隨機(jī)挑選了199名呼吸困難患者作為對(duì)照，分析了D-二聚體以及NT-proBNP在肺栓塞鑒別診斷中的價(jià)值 [26] 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-二聚體在呼吸困難人群中排除肺栓塞的能力極佳，但NT-proBNP能力一般。
2.3.2 紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)與心衰患者預(yù)后
RDW是傳統(tǒng)的血液病指標(biāo)，主要用于貧血的鑒別診斷，但是今年啦越來越多的研究顯示RDW與心血管疾病的發(fā)生以及預(yù)后密切相關(guān)。因此研究者分析了RDW與心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系 [27] ：在209名心衰患者中，只有205人有RDW結(jié)果。這205人中，共有63名患者在1年以內(nèi)死亡，死亡患者的RDW明顯高于存活患者。多元Cox模型分析結(jié)果表明，RDW增高是全因死亡的危險(xiǎn)因子。RDW每增加一個(gè)單位，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3%。
3. PRIDE研究給我們的啟示
筆者檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)PRIDE研究迄今為止發(fā)表了至少二十余篇論文，多數(shù)論文發(fā)表在心血管和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主流雜志上。表1詳細(xì)列舉了目前能夠檢索到的PRIDE研究的成果。當(dāng)然，文獻(xiàn)檢索是一項(xiàng)十分復(fù)雜和繁瑣的工作，不排除可能會(huì)漏掉一些經(jīng)典的論文，且可以預(yù)見的是，PRIDE研究還將陸陸續(xù)續(xù)發(fā)表一些論文，因此PRIDE研究最終發(fā)表論文的數(shù)量可能不止這個(gè)數(shù)。
上述表格僅包括單獨(dú)出自PRIDE研究的論文，不包括PRIDE和其他研究合作的論文。實(shí)際上，PRIDE研究還與其他研究合作，在J Am Coll Cardiol、EurHeart J、Am Heart J和Am J Cardiol上發(fā)表了多篇論文。毫無疑問，PRIDE研究是一項(xiàng)典型的“節(jié)約型”研究，依靠599個(gè)呼吸困難人群發(fā)表了二十余篇經(jīng)典論文。
如何建立數(shù)據(jù)庫并高效的利用數(shù)據(jù)庫發(fā)表論文了，筆者談一些自己的看法。
3.1 嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是關(guān)鍵
PRIDE研究有很多試驗(yàn)細(xì)節(jié)值得大家關(guān)注：①PRIDE研究中，NT-proBNP的檢測(cè)結(jié)果完全是對(duì)臨床醫(yī)師設(shè)盲的，因此保證研究者可以客觀地評(píng)價(jià)NT-proBNP的診斷價(jià)值。試想，如果NT-proBNP結(jié)果不對(duì)臨床醫(yī)師設(shè)盲，則很有可能先入為主地影響患者的最終診斷，進(jìn)而夸大NT-proBNP的診斷價(jià)值；②PRIDE研究采用了連續(xù)招募的方式招募呼吸困難患者，樣本來源具有較好的代表性，保證了結(jié)論具有良好的外推性；③患者的最終診斷是根據(jù)臨床資料以及隨訪資料確定的，誤診和漏診的可能性極??；④PRIDE研究巧妙地引入了臨床評(píng)分這一手段，較為直觀地反映了NT-proBNP對(duì)心力衰竭的診斷具有極高的價(jià)值。因?yàn)椴豢縉T-proBNP的話，臨床醫(yī)師根據(jù)就診時(shí)的資料診斷心衰的曲線下面積僅為0.90，但NT-proBNP單獨(dú)使用就可以把曲線下面積提高到0.94。曲線下面積0.04的改進(jìn)，看似微小，對(duì)診斷準(zhǔn)確性的影響卻是十分巨大的。
3.2 一定要留取了患者的基線血清，便于開展新型標(biāo)志物的研究
我們?cè)囅?，如果現(xiàn)在要評(píng)價(jià)一個(gè)新的極具潛質(zhì)的心衰診斷標(biāo)志物。PRIDE研究完全可以直接拿出血清出來就檢測(cè)，而無需重新招募患者。實(shí)際上，MR-proANP的研究就是這樣來的。在MR-proANP的文章發(fā)表以前，已經(jīng)有4項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MR-proANP對(duì)心衰具有極高的診斷價(jià)值。PRIDE研究可能是看出了MR-proANP有極高的診斷性能，因此拿出了血清進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果論文發(fā)表在Eur Heart J上。如果將來某一天，又有一個(gè)新的心衰診斷標(biāo)志物又被發(fā)現(xiàn)了，PRIDE研究完全可以繼續(xù)拿出凍存血清進(jìn)行檢測(cè)。毫無疑問，這將又是一篇不錯(cuò)的論文。
3.3 數(shù)據(jù)庫必須具備完整的隨訪資料
當(dāng)前很多醫(yī)院熱衷于建立標(biāo)本庫，這本身是一件好事，但是很多標(biāo)本庫的建立者沒有意識(shí)到：沒有隨訪資料，甚至連基線資料都不完整的數(shù)據(jù)庫是無法開展研究的。PRIDE研究發(fā)表的論文中，一半左右是預(yù)后研究。開展預(yù)后研究最大的難題是：必須有患者的隨訪資料。PRIDE研究堅(jiān)持對(duì)患者隨訪，先后發(fā)布了1年預(yù)后的結(jié)果和4年預(yù)后的結(jié)果。筆者不是很清楚PRIDE研究組是否還對(duì)患者進(jìn)行了隨訪，如果還有6年甚至10年的隨訪資料，那必定又是不錯(cuò)的論文。注意，PRIDE研究的失訪率極小，可以說隨訪資料的質(zhì)量極高。
3.4 一點(diǎn)之見即可成文
醫(yī)學(xué)研究的典型特點(diǎn)就是即便是同樣一個(gè)問題，也需要從不同的角度予以論證。換句話說，醫(yī)學(xué)研究允許百家爭(zhēng)鳴。PRIDE研究的很多結(jié)果并不是首創(chuàng)的，但是卻完全可以發(fā)表在高水平的雜志上。比如MR-proANP在呼吸困難人群中對(duì)心衰具有極高的診斷價(jià)值。在PRIDE研究之前的幾個(gè)研究之前就有至少四項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)MR-proANP是十分具有潛質(zhì)的心衰診斷標(biāo)志物；在分析RDW與心衰患者預(yù)后之前至少有十項(xiàng)研究已經(jīng)對(duì)此進(jìn)行了論證，但這并不影響PRIDE研究發(fā)布其研究成果。PRIDE研究總體上圍繞兩個(gè)問題在進(jìn)行探討：①如何利用標(biāo)志物在呼吸困難人群中診斷心衰；②利用標(biāo)志物對(duì)呼吸困難人群(重點(diǎn)是心衰患者)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。雖然研究的人群具有同樣的就診原因，但是每個(gè)人的特征又不一樣，比如有的患者可能具有慢性阻塞性肺病病史、有的患者在胸片上可能會(huì)有異常、有的患者腎功能可能已經(jīng)受損。因此有必要進(jìn)行亞組分析，探討NT-proBNP在各類人群中診斷心衰的能力。PRIDE研究到目前為止開展了多個(gè)亞組分析，每個(gè)亞組分析都能發(fā)一篇不錯(cuò)的論文。
3.5 數(shù)據(jù)庫是取之不完用之不盡的寶庫
PRIDE研究發(fā)表的論文多是關(guān)于NT-proBNP的，但是仔細(xì)想想，現(xiàn)在研究者至少有了MR-proANP、sST2和galectin-3等3個(gè)心血管疾病標(biāo)志物。如果把之前發(fā)表NT-proBNP的文章的思路再套用到這些標(biāo)志物中，豈不又能產(chǎn)出不少論文？比如研究在具有COPD病史和哮喘病史的呼吸困難患者中，MR-proANP診斷心力衰竭的能力；研究galectin-3與超聲心動(dòng)圖、性別、胸片、腎功能的關(guān)系。實(shí)際上，很多心血管疾病的標(biāo)志物，放在呼吸困難人群中研究也未嘗不可，比如：PRIDE研究證實(shí)galectin-3與呼吸困難人群預(yù)后有關(guān)，也與心衰患者的預(yù)后研究；同時(shí)PRIDE研究還證明RDW與心衰患者預(yù)后有關(guān)，那么我們是否可以依葫蘆畫瓢地論證RDW是否與呼吸困難患者預(yù)后有關(guān)呢？近期Clin ChimActa上確實(shí)有關(guān)于RDW與呼吸困難患者預(yù)后的報(bào)道。
3.6 傳統(tǒng)的標(biāo)志物也能發(fā)表不錯(cuò)的論文
除了新型的心血管疾病標(biāo)志物以外，PRIDE研究還發(fā)表了兩篇常規(guī)標(biāo)志物的文章，一篇是論證D-二聚體在肺栓塞排除中的作用，另一篇?jiǎng)t是分析RDW在心衰患者預(yù)后中的價(jià)值。筆者認(rèn)為，這只是冰山一角。實(shí)際上，如果PRIDE研究進(jìn)行深度挖掘，很容易再找出一些與心衰的診斷和預(yù)后、呼吸困難患者預(yù)后的標(biāo)志物，比如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)與心衰患者預(yù)后的關(guān)系、NLR在肺炎診斷中的價(jià)值、尿素/肌酐比值在心衰預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值等。
4. 總結(jié)
高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫是開展高效臨床研究的基礎(chǔ)，但如何建立高質(zhì)量的數(shù)據(jù)并利用數(shù)據(jù)庫開展高效的研究，卻困擾著很多臨床醫(yī)師。筆者認(rèn)為，PRIDE研究對(duì)我們最大的啟示在于：建立高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫，最重要的是在構(gòu)建數(shù)據(jù)庫之初就有明確的研究目的或者說研究假說，然后才能根據(jù)研究目的設(shè)立統(tǒng)一的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、決定是否采用盲法等。同時(shí)，只有預(yù)先明確研究目的，才能保證患者在就診時(shí)的基線特征盡可能地清晰完整，為后續(xù)的各種分析提供支持。此外，納入研究對(duì)象后必須堅(jiān)持隨訪，記錄各種終點(diǎn)事件發(fā)生的時(shí)間，這樣才能陸陸續(xù)續(xù)開展預(yù)后研究。在國際雜志上，尤其是高水平的國際雜志上，沒有隨訪資料的臨床研究是很難發(fā)表的！
國際上很多類似于PRIDE研究之類的研究，有的是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、有的是前瞻性隊(duì)列研究，這些研究的特點(diǎn)都是基于一個(gè)研究隊(duì)列陸續(xù)產(chǎn)出多篇論文，這種“節(jié)約型”臨床研究的模式很值得我們學(xué)習(xí)。
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